Российские ученые синтезировали и изучили несколько новых перспективных молекул в качестве основы для создания эффективного противогрибкового препарата. Соединив известное лекарство из класса азолов и другой азотсодержащий гетероцикл — тиазолопиримидин — в качестве «усилителя свойств» они получили новые гибридные молекулы, связанные между собой через различные химические мостики. Оказалось, что эти гибридные соединения работают на уровне популярного флуконазола, а их активность можно «настраивать», меняя связующее звено между двумя основными компонентами. Создание новых противогрибковых препаратов позволит преодолеть главную проблему последних лет — развитие лекарственной устойчивости патогенных микроорганизмов ко всем существующим на рынке препаратам. Результаты работы, поддержанной грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.
В последние годы патогенные грибы активно мутируют и становятся все более устойчивыми к применяемым лекарствам. Особенно это опасно для людей с ослабленным иммунитетом — коронавирусная инфекция, онкологические больные, пациенты с ВИЧ и принимающие иммуносупрессоры. В их случае грибы могут поражать не только кожу и ногти, но и внутренние органы. Например, некоторые виды этих микроорганизмов паразитируют в легких, в тяжелых случаях вызывая смерть от легочной недостаточности. Четверть летальных исходов при коронавирусной инфекции, как было недавно установлено международной исследовательской группой, связано с поражениями легких патогенными грибами. Существует ограниченное количество эффективных препаратов-антимикотиков, убивающих грибы, поразившие внутренние органы. За последние 20 лет, несмотря на громадные усилия химиков и медиков, в мире не было создано ни одного нового противогрибкового препарата. Учитывая высокую способность патогенов к адаптации, такие разработки жизненно необходимы.
Ряд соединений, содержащих триазольное кольцо, обладает противогрибковой активностью. Триазол присутствует в составе самых распространенных фармацевтических препаратов: флуконазол, итраконазол и прочих. Эта группа препаратов, называемых «триазолы», подавляет действие важного фермента, участвующего в синтезе компонентов клеточной мембраны грибов, из-за чего последние погибают.
«Сочетание триазолов с другими гетероциклами в составе гибридной молекулы позволяет значительно улучшить свойства препарата. По такому принципу было создано большинство современных эффективных противогрибковых средств, следующих за флуконазолом. В качестве второго компонента мы использовали тиазоло [4,5- d] пиримидин, производные которого обладают различными фармакологическими свойствами, в том числе и противогрибковыми. Соединив два лекарственных компонента через различные химические мостики (линкеры) и немного меняя боковые группировки, мы решили проверить, как такие отличия повлияют на свойства конечного продукта. Нам было важно, чтобы, с одной стороны, высокоактивное вещество легко растворялось в жидкостях организма, и, с другой, имело сродство с липидами, то есть жирами», — рассказывает Игорь Левшин, профессор, ведущий научный сотрудник Института по изысканию новых антибиотиков имени Г. Ф. Гаузе.
Графический абстракт работы
Всего авторы синтезировали 16 вариантов новых антимикотиков. Они различались химическими мостиками между тиазоло [4,5- d] пиримидином и триазолом, структурным «родственником» флуконазола. Среди них были и сложные цепи с циклическим амином — пиперазином (находит применение при различных болезнях) и просто амино-метиленовый фрагмент, и линкер на основе уксусной кислоты и аминогруппы (ацетамид). Кроме того, в фенильное кольцо, входящее в состав тиазолопиримидина, в разные места вводили боковые группы — атомы галогенов (фтора и хлора) или метил или метоксигруппу.
Поскольку антимикотики часто принимают в форме таблеток, нужно, чтобы препарат мог растворяться в пищеварительных соках (по сути, в водных растворах), всасываться в кровь и поступать к пораженному грибом месту. Там у лекарства появляется «новая задача» — связаться с компонентами клеточной мембраны грибка, большую часть которой составляют липиды, а значит, вещество должно растворяться и в них, то есть быть липофильным. Исходя из этих двух требований, авторы изучили, что происходит с их молекулами-гибридами в разных растворителях, моделирующих эти биологические среды. Оказалось, что в водных растворах лучше растворяются препараты с гибкими метиленовыми и ацетамидными мостиками. В то же время пиперазиновая связка между двумя составляющими фрагментами молекулы улучшала ее липофильность.
«Вероятно, это стало причиной и того, что такие гибриды эффективнее уничтожали болезнетворные грибы. Добавление боковых группировок, особенно фтора и хлора, также помогло улучшить активность препарата, — заключает руководитель проекта Герман Перлович, профессор, заведующий лабораторией «Физическая химия лекарственных соединений» Института химии растворов имени Г. А. Крестова РАН. — Таким образом, сочетая два фармацевтических фрагмента, связанных определенным способом с помощью пиперазинилового линкера, мы создали эффективную молекулу гибридного противогрибкового препарата. Она хорошо растворяется в водных средах и обладает достаточной липофильностью для проникновения в клеточные мембраны грибов. Сам факт такой вариативности повышает наши шансы в борьбе с лекарственной устойчивостью грибков».
