Российские ученые разработали новые комплексы серебра против устойчивых бактерий

Ученые молодежной лаборатории Института общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН совместно с коллегами из Института химии Коми научного центра УрО РАН, Института неорганической химии им. А.В. Николаева СО РАН, Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН и Амурской государственной медицинской академии разработали пять новых комплексов серебра(I) с различными монокарбоновыми кислотами и впервые комплексно исследовали их структуру, устойчивость и антимикобактериальные свойства. Исследователи получили серию новых соединений серебра, некоторые из которых оказались эффективнее рифампицина против модельных микобактерий. Работа открывает перспективы создания препаратов нового поколения для борьбы с лекарственно-устойчивым туберкулезом. Результаты исследования опубликованы в журнале Inorganic Chemistry Communications.

Рост устойчивости бактерий к антибиотикам остается одной из наиболее серьезных проблем современной медицины. Поиск новых противомикробных веществ с принципиально иными механизмами действия сегодня является одной из ключевых задач медицинской химии. Особенно остро эта проблема стоит в отношении туберкулеза, поскольку распространение лекарственно-устойчивых форм заболевания значительно снижает эффективность существующей терапии.

Соединения серебра уже давно привлекают внимание исследователей благодаря своим антибактериальным свойствам. Однако их химия остается далеко не исчерпанной. Разнообразие координационных возможностей ионов серебра позволяет получать соединения с принципиально различной пространственной организацией, а именно строение комплекса во многом определяет его биологические свойства.

Перед началом работы исследователи проанализировали Кембриджскую структурную базу данных, содержащую сведения обо всех известных монокарбоксилатных комплексах серебра(I), опубликованных с 1956 года. Такой анализ позволил систематизировать закономерности формирования их структур и определить направления поиска новых соединений с необычной архитектурой.

В результате были синтезированы пять ранее неизвестных комплексов серебра с различными органическими кислотами, среди которых производные индолкарбоновой, миртеновой, нитрофурановой и фторзамещенных бензойных кислот. Полученные соединения представляют сразу несколько различных классов — молекулярные, полимерные и ионные комплексы.

Одним из наиболее интересных фундаментальных результатов стало обнаружение ранее неизвестного типа строения комплекса серебра. Для соединения с миртеновой кислотой, природным веществом, содержащимся в хвойных растениях, ученые впервые обнаружили цисоидное, или изогнутое, расположение карбоксилатных групп вокруг атома серебра. Подобная организация аквакомплекса серебра ранее в научной литературе не описывалась и существенно расширяет представления о координационных возможностях этого металла.

Авторы также изучили устойчивость новых соединений. Эксперименты показали, что комплексы сохраняют стабильность при хранении в растворе не менее суток, а наиболее перспективные соединения — до двух недель. Термические исследования продемонстрировали, что отдельные комплексы сохраняют устойчивость при нагревании примерно до 170 °C, что важно с точки зрения их дальнейшего практического применения.

Следующим этапом стало исследование биологической активности новых веществ. В качестве модельного объекта использовали бактерию Mycolicibacterium smegmatis, которая широко применяется при поиске новых противотуберкулезных препаратов благодаря своему сходству с микобактериями туберкулеза и безопасности для лабораторных исследований.

Испытания показали, что все пять синтезированных комплексов обладают выраженной антимикобактериальной активностью. При этом три соединения продемонстрировали особенно высокую эффективность: минимальная концентрация, необходимая для подавления роста бактерий, оказалась ниже, чем у рифампицина — одного из основных препаратов первой линии терапии туберкулеза.

Наиболее перспективным оказался комплекс серебра с миртеновой кислотой. В отличие от соединений, которые лишь замедляют размножение бактерий, он проявил бактерицидный эффект — после обработки рост бактериальной культуры не возобновлялся. Такой результат свидетельствует о способности соединения уничтожать микроорганизмы, а не только подавлять их развитие. Чтобы понять возможный механизм действия нового вещества, исследователи провели молекулярное моделирование его взаимодействия с белками микобактерий. Расчеты показали высокое сродство комплекса сразу к нескольким жизненно важным ферментам. Особый интерес представляет взаимодействие с ферментом InhA — одной из основных молекулярных мишеней изониазида, который уже многие десятилетия остается одним из главных препаратов для лечения туберкулеза. Кроме того, соединение эффективно связывается с D-лактатдегидрогеназой — ферментом, участвующим в энергетическом обмене бактерий. Полученные результаты позволяют предположить, что новый комплекс серебра способен одновременно нарушать процессы синтеза клеточной стенки микобактерий и их энергетический обмен. Одновременное воздействие сразу на несколько важных биологических мишеней считается одним из наиболее перспективных подходов к созданию препаратов, способных эффективно работать против лекарственно-устойчивых штаммов бактерий.

«Что нового можно открыть в достаточно хорошо изученной тематике комплексов серебра? Мы проанализировали Кембриджскую структурную базу данных для монокарбоксилатных комплексов серебра, опубликованных с 1956 года, и систематизировали все возможные варианты их строения. В результате нам удалось получить соединение с новым типом пространственной организации — аквакомплекс серебра с миртеновой кислотой, в котором впервые обнаружено цисоидное расположение карбоксилатных анионов. Но особенно важно, что именно этот комплекс при молекулярном моделировании показал высокое сродство к ферментам, являющимся ключевыми мишенями противотуберкулезной терапии. Экспериментальные исследования подтвердили его высокую антимикобактериальную активность, что открывает возможности для дальнейших исследований уже на патогенных штаммах микобактерий», — отмечает руководитель исследования, доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Института общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН Ирина Луценко.

Работа носит фундаментальный характер, однако ее результаты имеют очевидный прикладной потенциал. Полученные комплексы серебра могут стать основой для разработки нового поколения противомикробных препаратов с альтернативными механизмами действия, что особенно важно в условиях стремительного распространения антибиотикорезистентности.

Исследование выполнено при поддержке Российского научного фонда (проект № 25-23-00469).