В органической химии появилась новая область, где Россия общепризнано занимает одну из лидирующих позиций – химия донорно-акцепторных циклопропанов. В России одними из первых этой проблемой начали заниматься на химическом факультете Московского Государственного Университета, а также их коллеги в Институте Органической Химии им. Н. Д. Зелинского РАН. В публикации в журнале Organic Letters, о которой дальше пойдет речь, их научные идеи поддержала исследовательская группа из Института Биоорганической Химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова.
Безусловно, практически все наши читатели представляют себе циклопропан. Это простейшая органическая циклическая молекула. Несмотря на большое напряжение в цикле, циклопропан в химическом плане достаточно инертен. То есть, с бромом он реагирует, а вот с кислородом в отсутствие инициатора – уже нет. Именно такая относительная химическая инертность позволила в свое время применять его в качестве анестетика для проведения общего наркоза.
Донорно-акцепторные (Д-А) циклопропаны отличает наличие функциональных групп в соседних положениях (а в циклопропане, как несложно это заметить, все положения соседние). Из названия понятно, что заместители имеют разную электронную конфигурацию: донорный стабилизирует положительный заряд, а акцепторный – отрицательный.
Наличие заместителей заметно облегчает разрыв связи (энергетически выгодный), так как приводит к устойчивой цвиттер-ионной структуре. С фундаментальной точки зрения Д-А циклопропаны интересны тем, что они альтернативны классическим реагентам с двойной связью, но содержат на один атом в цепи больше (тем самым игнорируя принцип альтернирования заряда). Это открывает возможности для таких реакций как, например, нуклеофильное 1,3-присоединение (гомо-Михаэль), или же 4+3 циклоприсоединение как альтернатива реакции Дильса-Альдера (здесь приоритет принадлежит коллегам из МГУ).
В описываемой нами работе, опубликованной в журнале Organic Letters, изучаются свойства нового класса донорно-акцепторных циклопропанов. В основе работы лежит оригинальный взгляд на структуру акцепторного фрагмента – в его качестве выступает имидазольный цикл, а точнее имидазол-5-он. Его реакционная способность была исследована в канонической реакции Д-А циклопропанов – 3+2 циклоприсоединении с альдегидами.
Так как два цикла связаны через единый атом, и исходные и продукты представляют собой спироциклы – циклопропаны и тетрагидрофураны, сочлененные с имидазол-5-оном (их названия по номенклатуре IUPAC: 4,6-диазаспиро-[2.4]-гепт-4-ен-7-он и 7-окса-1,3-диазаспиро-[4.4]-нон-1-ен-4-он, соответственно).
Первой неожиданностью стало то, что типичные активаторы Д-А циклопропанов – катализаторы на основе кислот Льюиса не работали. Было показано, что активация такого необычного циклопропана может быть осуществлена с помощью кислот Бренстеда, таких как п-толуолсульфокислота, и ее требуется стехиометрическое количество. Очевидно, активация протекает через образование ароматической системы 4-гидроксиимидазола.
В работе, как это сейчас принято, широко исследовалось влияние заместителей на протекание реакции: альдегидного компонента, заместителей в донорном ароматическом фрагменте, а также заместители в имидазольном кольце. Во всех случаях были получены два диастереомерных продукта (из четырех возможных) с суммарными выходами 51-92% (всего 25 примеров).
Продукты реакции являются производными альфа-аминокислот, и являются привлекательными объектами для медицинской химии. Более того, после объявления «отхода от плоскости» в последнее время большой практический интерес вызываю библиотеки соединений спироциклического строения. В работе, с учетом легкости разделения (и это не преувеличение) диастереомеров, была получена библиотека из 44 таких соединений с самыми различными заместителями.
Работа выполнена при поддержке Российского Научного Фонда (грант №19-73-00319)
Текст: Андрей Михайлов
Mikhaylov, A. A., Kuleshov, A. V., Solyev, P. N., Korlyukov, A. A., Dorovatovskii, P. V., Mineev, K. S., & Baranov, M. S. (2020). Imidazol-5-one as an Acceptor in Donor–Acceptor Cyclopropanes: Cycloaddition with Aldehydes. Organic Letters. doi:10.1021/acs.orglett.0c00725
